Perméabilité intestinale 

Les cellules Caco-2 sont utilisées comme modèle in-vitro de l’épithélium intestinal humain et permettent d’évaluer la perméabilité intestinale des agents thérapeutiques potentiels. Dans le format de transport monocouche bidirectionnel, une monocouche confluente de cellules épithéliales polarisées est établie sur une membrane semi-perméable séparant les deux chambres d’un appareil Transwell. La substance testée est ajoutée au domaine apical ou basolatéral d’une monocouche confluente de cellules Caco-2 et la perméabilité est mesurée en surveillant l’aspect de la substance testée sur le côté opposé de la monocouche en procédant à des essais analytiques tels qu’ELISA, HPLC, etc.

 

Métabolisme 

Une molécule qui est absorbée par voie orale est acheminée via le système porte vers le foie. Dans le foie, la molécule est oxydée par différents isoformes de la famille des cytochromes P450. Le métabolisme de la molécule est important pour les propriétés telles que la stabilité et les interactions molécule-molécule. 

• Inhibition CYP450 (interactions molécule-molécule) – Pour évaluer le potentiel de la substance testée dans l’inhibition des isoformes des principaux cytochromes P450, CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. L’inhibition CYP sera évaluée en utilisant un substrat fluorescent qui sera métabolisé par des microsomes exprimant un P450 humain recombinant spécifique en un métabolite hautement fluorescent. Nous fournissons la valeur de concentration inhibitrice médiane (CI50) pour la substance testée pour chaque isoforme. 

InductionCYP450 (interaction molécule-molécule) - identifie le potentiel des substances testées pour l’induction de CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4 dans des hépatocytes humains cultivés frais en évaluant l’activité catalytique ou les concentrations de protéines et de ARNm des isoformes P450. Nous fournissons le fold induction (ratio d’activité de la molécule expérimentale rapporté au contrôle) sur le contrôle de l’excipient. 

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Solubilité 

La solubilité d’une substance est un facteur important pour déterminer son absorption par le tractus gastro-intestinal et in fine sa biodisponibilité orale. Une faible solubilité peut également compromettre la qualité des données générées dans d’autres essais in-vitro. 

• Nous fournissons le spectre d’absorbance de la substance dans une solution tampon aqueuse ou un tampon de formulation.

 

Toxicité 

La toxicité de la molécule est une propriété cruciale. Nous fournissons la valeur de CI50 de la substance testée pour chaque essai. Cet essai peut être réalisé sur plusieurs lignées cellulaires, dont des Caco2, HepG2, des hépatocytes et autres. 

• Essais sur la consommation d’ATP

• Cytotoxicité - WST1/MTT

• Essai sur la toxicologie biochimique - activité LDH, ALT, AST

 

Cardiotoxicité (hERG)

Le gène humain apparenté au gène éther-à-go-go (hERG) code le canal ionique humain responsable du courant de repolarisation cardiaque. Comme il peut être sensible à la substance testée, son effet cardiotoxique, le blocage non souhaité de l’HERG doit être déterminé. L’inhibition de l’HERG sera déterminée en utilisant la polarisation par fluorescence (FP), dans laquelle un traceur fluorescent qui vire au rouge est déplacé du canal HERG par des composés qui se fixent au canal. Lorsque le traceur est fixé au canal, la valeur de FP est élevée, et lorsqu’il est déplacé par les substances de fixation de l’HERG, la valeur est faible. Nous fournissons la valeur de CI50 pour la substance testée.

 

 

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